Enfant, Marcia Cross désirait déjà devenir actrice, et s'est très vite dirigée vers la comédie. Naturellement douée, elle est diplômée de la Juilliard School de New York.
Elle se produit au théâtre. Parallèlement à sa carrière sur les planches, elle débute à la télévision en 1984 rejoignant la série à succès The Edge of Night, pour sa vingt-sixième et dernière saison.
Entre 1984 et 2005, Marcia Cross est apparue au générique des feuilletons américains les plus célèbres, comme Côte Ouest et On ne vit qu'une fois. Elle a également participé à de nombreux films, pour la plupart moins connus du grand public.
C'est en 1992 que Marcia intègre l'équipe de Melrose Place, un feuilleton dramatique à succès des années 1990. Engagée à l'origine pour un seul épisode, on raconte que les scénaristes et producteurs étaient très impressionnés. Son personnage, le docteur Kimberly Shaw, ne laisse personne indifférent, et prend rapidement beaucoup d'importance dans les intrigues de l'hacienda, aux côtés de Heather Locklear, Courtney Thorne-Smith et Laura Leighton, entre autres.
En 1993, son compagnon, l'acteur Richard Jordan meurt soudainement d'une tumeur au cerveau.
En 1997, après cinq années passées à Melrose Place, Marcia Cross ne renouvelle pas son contrat (les scénaristes tuent alors le cultissime personnage), et décide d'étudier afin d'obtenir un diplôme supérieur (« Master's Degree » en psychologie). Parallèlement, elle enchaîne les apparitions à l'écran et accepte de nombreuses invitations à interpréter des rôles ponctuels dans les séries à succès. Ainsi, son diplôme une fois décroché, elle est retenue pour un rôle récurrent dans Everwood (Elle y joue une femme séro-positive), autre série à succès aux États-Unis. Après seulement un an de tournage, la comédienne se retire. Elle ne désire plus interpréter un même personnage à long terme.
Pourtant, elle accepte de passer un casting pour incarner l'une des héroïnes d'une toute nouvelle série alors en préparation, Desperate Housewives. Elle obtient ainsi ce qui sera sans doute le rôle le plus important de sa carrière : Bree Van De Kamp. Au départ, Marcia avait auditionné pour incarner la narratrice, Mary Alice Young mais Marc Cherry, fervent admirateur de Melrose Place, lui suggéra plutôt de travailler le personnage de Bree. Elle décrocha le rôle, et c'est ainsi qu'elle retrouva Doug Savant avec lequel elle avait travaillé sur le tournage de Melrose Place. La série récolte les meilleures audiences dans l'ensemble des pays où elle est diffusée, un succès public mais aussi critique. La presse lui réserve un grand nombre de couvertures, et la comédienne est sélectionnée dans de nombreuses cérémonies (Golden Globe, Golden Satellite, TV Guide Award, SAG Award).
Malgré tout ce succès, Marcia Cross reste plutôt discrète. En juin 2006, alors âgée de 44 ans, elle a épousé Tom Mahoney, un courtier de 48 ans avec qui elle s'était fiancée en début d'année 2005. La cérémonie a eu lieu dans une église de San Gabriel, en Californie. Le 20 février 2007, à Los Angeles, elle donne naissance à 2 jumelles qui se prénomment Eden et Savannah.
2003 - "Everwood" - Dr. Linda Abbott - (2003-)
2003 - The Wind Effect - Molly
2003 - "The E! True Hollywood Story" - Elle-même - "Melrose Place"
2003 - "Intimate Portrait" - Elle-même - "Josie Bissett"
2003 - "The King Of Queens" - Debi - "Golden Moldy"
2003 - Whitechapel 3: Most Wanted - Christine "Chris" Cooper
2002 - "The King Of Queens" - Debi - "Window Pain"
2002 - Whitechapel 2: Fear - Christine "Chris" Cooper
2002 - "Intimate portrait" - Elle-même - "Melissa Sue Anderson"
2002 - "Eastwick" - Jane Spofford - Pilote
2001 - The Lords of the Game - Reine Julianna
2001 - "C.S.I" ("Les experts") - Julia Fairmont - "Organ Grinder"
2001 - "Strong Medicine" - Linda Loren - "Impaired"
2001 - Living In Fear - Rebecca Haussman
2000 - E! True Hollywood Story - Elle-même - "Cheers"
2000 - "Ally McBeal" - Myra Robbins - "Girls' Night Out"
2000 - "Spin City" - Joan Calvin - "Hello Charlie"
2000 - Dancing In September - Lydia Gleason
2000 - "Profiler" - Pamela/ Debra/ Alice - "Proteus"
1999 - "Les anges du bonheur" - Lauren - "The Whole Truth And Nothing But..."
1999 - "Incorrigible Cory" - Rhiannon Lawrence - 4 episodes
1999 - "Au-delà du réel" - Katherine "Kate" Woods - "Summit"
1998 - What he's got - Cassandra
1998 - Objectif Terre (Traget Earth) - Karen McKaphe
1997 - Whitechapel - Chris Cooper
1997 - "Seinfeld" - Sara - "The Slicer"
1997 - "Ned and Stacey" - Diana Huntley - 4 épisodes
1997 - "Intimate Portrait" - Elle-même - "Heather Locklear"
1997 - "Temporarily Yours" - sitcom en 6 épisodes
1997 - Always say goodbye - Anne Kidwell
1996 - Female perversions - La mère d'Eve
1996 - Le droit d'être mère - Rachel Stockman
1995 - Ripple
1995 - "Burke's Law" - Leslie Dolan - "Who killed the highest bidder ?"
1994 - "M.A.N.T.I.S" - Carla - Episode Pilote (parties 1 et 2)
1993 - "Raven" - Carla Dellatory - "Death Games"
1992 - "Melrose Place" - Dr. Kimberly Shaw Mancini - saisons 1 à 5
1992 - "Herman's Head" - Princesse Gillian - "Dirty Rotten Scoundrels"
1992 - "Arabesque" - Marci Bowman - "Ever After"
1992 - Les contes de la crypte 4 - Marie Alcott
1991 - "Jake and the fatman" - Marcy Teller - "You don't know me"
1991 - "Côte Ouest" - Victoria Broyelard - régulière saison 13
1990 - "Code Quatum" - Stephanie Heywood - "Good night, dear heart"
1990 - Storm - Marty Hoy
1990 - Bad influence - Ruth Fielding
1989 - "Doctor Doctor" - Lesley North - "Bachelor Doctor"
1989 - "Madame est servie" - Kelly - "Mother and child disunion"
1989 - "Booker" - Sherri Binford - "Raising Arrizola"
1989 - "Cheers" - Susan Howe - "Sisterly Love"
1986 - "One life to live" - Kate Sanders Roberts
1986 - The last days of Frank and Jesse James
1986 - "Les contes de la crypte" - "Strange Love"
1986 - George Washington II - Anne Bingham - mini-série
1986 - "Another World" - Tanya
1985 - Brass - Victoria Willis
1984 - "The Edge of Night" - Liz Correll
Dans la série, Bree Van de Kamp joue une mère de famille très maniaque et distinguée. Elle se soucie du moindre détail dans sa vie, ce qui exaspère son mari. Elle déteste que les autres personnes voient ses problèmes et est une catholique confirmée